肥胖成为当代全球流行性疾病的趋势日益明显,WHO推荐成年人正常体重指数(BMI=体重/身高2)范围为25至18 ；BM I> 25 为超重, BM I>30为肥胖。人群调查显示全球超重及肥胖妇女比率已从1990 年的9.9% 上升至2005 年的16%。在肥胖的诸多合并症中, 其对人类生育力的影响已受到广泛关注。肥胖者发生不孕症的机率为正常体重者的3倍。肥胖妇女自然状态及辅助生殖治疗周期中均表现出生育力的下降。诸多研究结果表明肥胖可通过影响卵子生长发育、排卵、胚胎发育以及内膜生长、胚胎种植及妊娠丢失等多方面影响女性的生育力。
1. 肥胖患者生育潜能下降
BMI> 25 可显著降低妇女性生活活跃程度, 延长首次受孕所需时间。肥胖患者中无排卵性不孕发生率较正常体重者显著增加。在供精人工授精治疗周期中, 腰臀比(WHR )每增加0.1可使周期妊娠率下降30%。肥胖可通过作用于下丘脑- 垂体- 卵巢轴而影响月经周期及排卵。无论是儿童期还是成年之后肥胖均可导致成年者月经周期紊乱。儿童期(7岁)及性成熟早期(23岁)肥胖均可成为预测自然妊娠率下降的可靠指标。此外, 无论在自然周期、诱导排卵及辅助生殖技术助孕后, 肥胖妇女妊娠后发生流产的风险较正常体重者显著增加。这一系列因素导致肥胖者生育潜能下降。
2 .肥胖对内分泌环境的影响
女性机体中存在复杂的性激素调节系统维持着周期性卵子发育、排卵及子宫内膜的正常发育、脱落。肥胖可通过诸多直接或间接机制打破这一平衡状态。脂肪组织可通过干扰性激素的分泌及其生物活性, 生成脂性细胞因子扰乱生殖内分泌稳态。
3 . 肥胖与卵子
大量辅助生殖治疗周期数据显示, 肥胖患者治疗周期所需促性腺激素剂量增加, 即便是有相同数目的生长期卵泡, 肥胖者获卵数及成熟卵子数减少,提示肥胖可能是造成卵子成熟障碍的相对独立因素。行体外受精助孕治疗, 肥胖患者卵泡液内人绒毛膜促性腺激素水平较对照组显著降低, 也可能是导致卵子成熟率降低的原因。试管周期的卵子受精率是评估卵子质量的另一重要指标, 肥胖患者卵子受精率显著下降已经多方证实。也有学者认为肥胖妇女早期流产也可能是卵子质量降低所致。小鼠试验发现肥胖小鼠卵子发育能力降低, 受精后胚胎发育延缓直至囊胚期, 胚胎的发育潜能受损, 影响囊胚植入过程, 降低种植率。
4. 肥胖与子宫内膜
研究肥胖对于自然状态下的子宫内膜容受性影响最佳的模型是供卵治疗周期。回顾性研究发现, 将接受供卵治疗者根据BM I指标划分为消瘦、正常体重、超重及肥胖组。随着BMI指数增加, 患者的持续妊娠率显著性下降, 但这些患者的胚胎种植率是相同的, 因此提示肥胖妇女存在妊娠丢失比例的增加。肥胖对内膜影响的组织病理学及分子学效应尚未明确。白血病抑制因子在调节子宫内膜种植中起到重要作用, 在不明原因性反复自然流产的患者内膜检查中发现, 内膜腺体中的LIF水平与患者自身BMI呈反比。此外, 肥胖与胰岛素抵抗、高胰岛素血症密切相关。增高的胰岛素水平可降低内膜中生殖糖蛋白及IGFBP1 表达,而IGFBP1 则具有辅助胚胎- 母体黏附的作用。因此, 这一类细胞因子可能是导致肥胖内膜容受性下降的因素。不利的子宫内环境及损害内膜容受性可降低肥胖患者的生育力。
5 . 肥胖与胚胎
早期胚胎发育源自于卵子, 有理由相信肥胖对于卵子质量的影响可能延续到胚胎期, 肥胖患者行IVF治疗周期可发现平均胚胎形态学评分下降, 可利用的卵子数及冷冻胚胎数减少。但进行辅助生殖促排卵过程中肥胖患者使用相对高剂量的促性腺激素刺激可能对卵子及胚胎质量造成损伤, 导致种植率的下降。
6 . 肥胖与多囊卵巢综合征
虽然肥胖并未纳入多囊卵巢综合征诊断标准, 约38%~ 66%PCOS 患者是超重或肥胖。合并PCOS的肥胖妇女降低了自然受孕的可能性, 也同样减少了助孕治疗的成功率。肥胖可影响PCOS不同临床表现产生。尤其是中心性肥胖形成的高胰岛素血症可过度刺激卵巢组织类固醇激素的合成分泌,局部雄激素生成的增加可导致成熟前卵泡调亡闭锁,降低循环SHBG水平, 从而导致PCOS 患者无排卵或稀发排卵。持续无周期节律性的雌激素过多生成可能对LH 的分泌形成正反馈调节, 对FSH 分泌产生负反馈调节, 导致卵巢组织雄激素的过多分泌。
综上所述, 肥胖降低了自然状态及助孕治疗之后的受孕率。源于动物试验及人类自身研究表明, 肥胖对于生育力的影响存在于整个内分泌轴, 肥胖影响排卵、卵子成熟、子宫内膜发育、内膜容受性、胚胎种植及流产。肥胖可通过各环节累积对妊娠及胚胎种植产生不利的影响。减轻体重可显著改善肥胖患者的生育力, 因此通过饮食及锻炼干预的减重是进行不孕治疗肥胖患者的一线治疗方法。当我们考虑肥胖患者的生育问题时, 同样也要注意其合并的产科及新生儿的不良预后。妊娠前咨询必须进行强制减重治疗直至正常体重范围。这一举措可显著改善母儿健康。
